Comune autonomo fino al 1926, quando insieme ad altri diciotto comuni del genovesato fu inglobato nel comune di Genova, per costituire la cosiddetta Grande Genova, nella ripartizione amministrativa del comune fu dapprima una "delegazione" e poi una "circoscrizione". Nella nuova ripartizione in vigore dal 2005 fa parte del Municipio VI Medio Ponente, insieme al quartiere di Cornigliano.
Il nome Sestri deriva dalla lingua latina ed è il toponimo del luogo ubicato “nella fiorita gemina riviera di Genova… tra le falde e i lavacri di Apennino”, ad Sextum lapis ab Urbe Janue, ovvero dove era posta la sesta pietra miliare dalla città di Genova, sulla strada romana Via Æmilia Scauri, che collegava Luni a Vada Sabatia (Vado Ligure).
A partire dal Seicento in tutto il genovesato vennero fatte costruire dalle famiglie della nobiltà genovese sontuose ville con maestosi giardini e in questa pratica Sestri Ponente è uno dei luoghi privilegiati. Delle molte edificate qualcuna è sopravvissuta: tra esse la Villa Rossi, unico polmone verde del quartiere tranne qualche piccolo parco moderno.
La sua trasformazione da piccolo centro agricolo, marinaro e turistico a cittadina industriale coincide con lo sviluppo della cantieristica navale e della siderurgia tra la fine dell'Ottocento e la prima guerra mondiale, periodo in cui era ancora un comune autonomo.
Nonostante il suo rapido sviluppo fino alla fine del XIX secolo Sestri era ancora considerata una località marinara, balneare e di villeggiatura[13]. Erano molti i villeggianti che, nei mesi estivi, affollavano i suoi numerosissimi stabilimenti balneari tra i quali ricordiamo gli Ausonia, i Carlotta, i Colombo, i Diana, i Gille, i Grifone, i Nettuno, i Passeggiata, gli Spinola e i Tritone i cui servizi era, per l'epoca, di altissimo livello. Nel sentimento popolare, però, Sestri Ponente non entrerà mai a far parte a pieno titolo della città tanto che ancora non è raro sentir dire ai suoi abitanti "andiamo a Genova" anziché "andiamo in centro"
